18世纪80年代葡萄牙王室强化对澳门直接管治权的行为。1784年（清乾隆四十九年），澳葡当局根据葡萄牙殖民大臣卡斯特罗（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制诰），在澳门进行了一场“政治改革”。主要内容包括：首先是加强总督的权力，总督不仅是作为澳门的军事首领，而且可以干预当地的日常政务，否决议事局的一切提案，成为澳门的最高首长；其次是解散过去的市政卫队，组成一支由100名火枪兵和50名炮兵组成的印度兵卫队，增强澳门的警卫力量；再次是确立由总督和王家法官审计国库收支，取消议事局代营的制度。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳门华商陈辉千酒醉后在路上与葡人晏些嚧发生争吵、斗殴，后被晏用快刀戳伤致死。凶犯审讯招供后，澳葡当局自行收管。香山县令王之正根据过去案例，即洋人犯罪如与华人有关，即由驻澳中国官员处理的规定，要求澳葡当局交出凶犯。澳葡当局一再拒绝，并声称近百年来犯罪的葡人俱在澳门惩治，如将凶犯交给中国政府，则违反了葡萄牙政府下达的禁令，又恳请中国官府允准他们仍在澳门处置这一案件。两广总督策楞经过会商后，决定同意葡萄牙人的要求，在司法上给予一些特殊照顾。通知澳葡当局，应当按照《大清律例》将凶犯绞死，并派广州知府、香山县令等会同澳葡当局在澳门执行。这一案件的处理改变了历代在澳门“化外人有犯，并依律问断”的法令，而变为“澳夷”杀害中国居民，“罪应斩绞者”，由中国地方官员在澳门会同澳葡官员将凶犯依法处决。后又在1774年乾隆敕令中得到明文规定，列入清朝律例。

鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

1849年（清道光二十九年）6月7日，来澳门度假的香港中学教师、新教徒萨默（James Summer）在观看基督圣体节盛大的宗教游行时拒绝脱帽致敬，亚马留将其逮捕。第二天英国海军高级军官亨利‧凯帕尔（Henry Keppel）及斯坦夫利（Staveley）等求见亚马留，要求释放萨默，亚马留拒绝。凯帕尔决定趁亚马留离澳时，发动突然袭击。他命令“摩安特”号军舰的海军陆战队分乘几艘小艇在南湾登陆。分兵两路，一路进攻市政厅的警卫室，解除卫兵的武装；另一路直扑监狱，抢救萨默。整个劫狱行动，打死打伤葡兵共3人。这次事件一度导致英、葡关系紧张，后经葡萄牙方面一再抗议，英国政府同意向葡萄牙道歉，抚恤死者家属，并对凯帕尔进行申斥。

19世纪初，海盗红旗帮在张保仔的纠合下，队伍不断扩大，已拥有600多艘帆船，8万余人。广东官兵屡次出战，常被打得大败。两广总督百龄与澳葡当局都有合作消灭海盗的意愿。1809年（清嘉庆十四年）11月23日，百龄派3名官员前往澳门，与澳葡地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）会商。双方订立临时协议，决定由澳葡当局派出6艘100吨以上的武装船，在澳门至虎门一带配合中国水师围剿海盗，为期6个月；中国政府提供8万两银子作为装备澳葡舰队的经费。协议订立后，澳葡当局很快即组建一支由6艘武装船组成的澳门舰队。舰队司令阿尔科弗雷多上校乘坐的旗舰排水量达400吨，载有26门火炮，160名船员。其余5艘武装船共有150多门火炮，近600名船员。英国东印度公司澳门公司还免费为该舰队提供了大量武器和弹药。这支澳葡舰队遂成为一支战斗力相当强的海上力量。

清末由澳葡当局给予政治避难保护的一起案件。1900年（清光绪二十六年）1月，慈禧太后立溥仪为皇储，准备废光绪帝。上海电报局经元善因联合1231人发出反对废立的电报，遭清政府缉拿。由于保皇会在澳门有较大的势力，经元善于1900年2月中旬辗转来到澳门。清政府向澳葡总督交涉，要求引渡。澳葡当局遂将经元善逮捕，囚禁于大炮台。澳门保皇会人士全力对他进行援救和保护。澳葡当局也想通过这样的机会否定1887年《中葡和好通商条约》中有关“照向来办法”查交中国罪犯的条款，指出经元善是政治犯，拒绝引渡。清政府派人到澳门控告经元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，并派证人赴澳门对质。澳门保皇会会长何廷光花费重金全力救援，港、沪等地人士和海外华侨也纷纷声援。逼于中外舆论压力，澳葡当局于5月12日正式照会清政府，指出有关经元善拐款逃走之控告不确实。后又经葡萄牙高级法庭复核，在当年年底，葡国政府最后确定经元善是政治犯，予以释放，并给予政治避难。

中葡谈判解决澳门历史问题。1986年5月30日，中葡两国政府发表新闻公报，决定于6月最后一周在北京开始澳门问题的会谈。中方代表团团长为外交部副部长周南，葡方代表团团长为驻联合国常任代表梅迪纳（Rui Medina）。首轮关于澳门前途的外交谈判于1986年6月30至7月1日在北京举行，中葡经历了近9个月共四轮会谈。1987年4月13日，葡萄牙政府总理席尔瓦（又译施华高，Cavaco Silva）应邀访华，在北京人民大会堂与中国国务院总理赵紫阳共同签署《中葡联合声明》，从而圆满解决了澳门问题。

1945年日本投降后国民党军队武装封锁澳门的一次行动。1945年8月15日日本宣布无条件投降后，当时中国驻葡大使即于20日要求里斯本政府放弃在华领事裁判权。8月31日，当时中国外交部欧洲司制定了战后对澳政策。粤省军民亦借此机会酝酿回收澳门。驻守广东的第二方面军军长张发奎借口澳门未派遣使节前来慰问，于10月间命令中山县县长张惠长及当地驻军159师师长刘绍武，利用民情，准备采取收澳行动。刘绍武下令该师陈庆斌团，师直炮兵一营屯集前山边境，对澳进行武装封锁和禁运，并计划待机一举回收之。12月下旬，经过葡萄牙当局的外交努力，在南京政府的指示下，此次封锁澳门事件方告平息。

1910年（清宣统二年）葡军杀害路环岛村民的事件。路环是澳门半岛南面的一个小岛，原名九澳岛，在十字门的入口处。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就占据路环岛上的荔村湾，在那里建筑炮台、驻军防守。岛上这时仅有居民1900多人，全以捕鱼为生。1910年7月初，广东新宁、开平发生教案，10余名天主教徒子女被困在路环岛上。教民先禀告两广总督袁树勋，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往缉”而迟疑。教民又向澳门主教求救，澳葡当局即以此为借口，以“剿匪”名义派军队进攻路环，岛上居民武装自卫，击退葡军3次进攻，打死葡方官兵数人，并夺回炮台。澳葡当局立即又调军舰炮轰路环，一连几天，岛上居民得不到支援，最后失败。8月4日，葡军登陆，纵火焚烧九澳全乡，村民数百家家毁人亡。有一艘逃难的村民船，被葡军追逐击沉，船上38人全部丧生。路环惨案发生后，全国人民无比愤慨，纷纷要求政府废除条约，收回澳门。清政府鉴于群众强烈要求，遂派驻法大使刘式训赴里斯本，再次提出划界谈判问题，但此事最后不了了之。