1801年（清嘉慶六年），廣東雷州、瓊崖一帶受海盜滋擾，清政府派出軍隊清剿。澳門葡萄牙人主動向清朝提出，願意派兩條艦船，協助清剿海盜，同時附帶9項附加條件，其中主要有：①自關閘至澳門外圍島嶼由他們“專揖奸匪”，驅逐外國夷船灣泊；②驅逐在澳門的華人閒游匪徒出境，而在澳貿易營生華人，富有者才准留居澳門；③對華夷債務，由他們拍賣負債者的貨物清償；④澳門華人一般案件由他們處理；⑤華人殺夷人，罪犯要在澳門明正刑典。香山縣知縣許乃來認為，澳葡當局的要求完全是借機訛詐，遂予以嚴詞拒絕，並對他們的要求嚴加駁斥。

18世紀80年代葡萄牙王室強化對澳門直接管治權的行為。1784年（清乾隆四十九年），澳葡當局根據葡萄牙殖民大臣卡斯特羅（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制誥），在澳門進行了一場“政治改革”。主要內容包括：首先是加強總督的權力，總督不僅是作為澳門的軍事首領，而且可以干預當地的日常政務，否決議事局的一切提案，成為澳門的最高首長；其次是解散過去的市政衛隊，組成一支由100名火槍兵和50名炮兵組成的印度兵衛隊，增強澳門的警衛力量；再次是確立由總督和王家法官審計國庫收支，取消議事局代營的制度。

19世紀初，海盜紅旗幫在張保仔的糾合下，隊伍不斷擴大，已擁有600多艘帆船，8萬餘人。廣東官兵屢次出戰，常被打得大敗。兩廣總督百齡與澳葡當局都有合作消滅海盜的意願。1809年（清嘉慶十四年）11月23日，百齡派3名官員前往澳門，與澳葡地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）會商。雙方訂立臨時協議，決定由澳葡當局派出6艘100噸以上的武裝船，在澳門至虎門一帶配合中國水師圍剿海盜，為期6個月；中國政府提供8萬兩銀子作為裝備澳葡艦隊的經費。協議訂立後，澳葡當局很快即組建一支由6艘武裝船組成的澳門艦隊。艦隊司令阿爾科弗雷多上校乘坐的旗艦排水量達400噸，載有26門火炮，160名船員。其餘5艘武裝船共有150多門火炮，近600名船員。英國東印度公司澳門公司還免費為該艦隊提供了大量武器和彈藥。這支澳葡艦隊遂成為一支戰鬥力相當強的海上力量。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳門華商陳輝千酒醉後在路上與葡人晏些嚧發生爭吵、鬥毆，後被晏用快刀戳傷致死。兇犯審訊招供後，澳葡當局自行收管。香山縣令王之正根據過去案例，即洋人犯罪如與華人有關，即由駐澳中國官員處理的規定，要求澳葡當局交出兇犯。澳葡當局一再拒絕，並聲稱近百年來犯罪的葡人俱在澳門懲治，如將兇犯交給中國政府，則違反了葡萄牙政府下達的禁令，又懇請中國官府允准他們仍在澳門處置這一案件。兩廣總督策楞經過會商後，決定同意葡萄牙人的要求，在司法上給予一些特殊照顧。通知澳葡當局，應當按照《大清律例》將兇犯絞死，並派廣州知府、香山縣令等會同澳葡當局在澳門執行。這一案件的處理改變了歷代在澳門“化外人有犯，並依律問斷”的法令，而變為“澳夷”殺害中國居民，“罪應斬絞者”，由中國地方官員在澳門會同澳葡官員將兇犯依法處決。後又在1774年乾隆敕令中得到明文規定，列入清朝律例。

1821年（清道光元年），在歐美大陸資產階級革命運動的推動下，葡萄牙的資產階級民主革命運動進入高潮。由公民選舉產生的葡萄牙議會制定了君主立憲的憲法，下達了取消一切封建權利和義務的命令，在葡萄牙民主運動的影響下，澳門的葡萄牙人分成了敵對的兩派：一是以土著葡萄牙人為主體，有着強烈變革要求的立憲派，其首領為巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙貴族官員為主體，力圖維護原有特權的保守派，其首領是地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）。立憲派先是開展請願活動，抗議議事局無視市民的要求，提出恢復原來的議事局政體，免除澳門對果阿、帝汶的財政補貼，任用澳門土生葡萄牙人在當地文職機構及軍隊任職等一系列請求。澳葡當局被迫於1822年2月16日召集市民在市政廳舉行忠於憲法的宣誓。但他們對民眾所要求的改革並不準備實行。在這種形勢下，立憲派與澳葡當局，特別與保守派首領矛盾越來越尖鋭，並不時採取激烈行動，使亞利鴉架的人身安全受到很大的威脅。1822年8月中旬，澳門民主運動爆發。市民若瑟在8月17日議事局開會時，提交了一份由83位市民聯名的抗議書。這份抗議書指控亞利鴉架慫恿中國官員干預澳門事務，以維持自己的地位。亞利鴉架自知受到市民的普遍敵視，表示願意辭職。市議員向市民們宣佈了他辭職的消息，並表示準備進行一次新的選舉。8月19日，市民們舉行選舉大會。會上，立憲派與保守派發生尖鋭的衝突。保守派頭目卡瓦爾坎蒂（Cavalcanti）宣稱，這一會議沒有確定新政體的權力。與會的市民都被激怒，當即將他從窗口扔到街頭。這時，巴波沙登台演説，指出人民希望建立的是與憲法完全符合的政體。會議最後決定，重新恢復1784年（清乾隆四十九年）前的政體，授予新選出的議事局不受總督及地方長官控制的立法權、行政權和司法權。總督只能掌管軍事。亞利鴉架則被剝奪一切職務。9月12日，巴波沙又創辦了澳門有史以來的第一張報紙－《蜜蜂華報》。該報宗旨鼓吹立憲派各項主張，成為新政權的喉舌。澳門資產階級立憲派領導的民主運動進入高潮。被罷免的亞利鴉架並不甘心失敗，煽動總督阿爾布克爾克（Afonso de Albuquerque）發動政變。但很快被立憲派擊敗。1823年，葡印總督派“薩拉曼特拉”號巡洋艦運載一批士兵駛往澳門，旨在恢復舊政權，鎮壓澳門民主運動。由於中國政府的干涉，他們未敢輕舉妄動。9月23日凌晨，士兵在澳門偷偷登陸，沒有遇到任何抵抗，就進抵市政廳前的廣場，並逮捕了立憲派領袖巴波沙。隨後，保守派組織了政府委員會，來攝理總督職權，並將亞利鴉架官復原職。接着，他們大肆鎮壓立憲派，查封《蜜蜂華報》。與此同時，葡萄牙王子米格爾（Dom Miguel）也在本國發動政變，解散議會，廢除憲法，恢復其父若奧六世專制君主的權力。澳門保守派狂熱地歡呼這一場政變，他們宣誓效忠於君主專制政體，舉行了盛大的慶典和宴會。澳門民主運動遂因此而夭折。

澳葡官員對清政府駐澳機構進行挑釁事件。1747年（清乾隆十二年），粵海關澳門關部行台修建了新的海關柵欄。新上任的澳葡總督梅內澤斯（Antonio José Teles de Meneses，《澳門記略》等中國史籍譯為“若些”）是一個蠻不講理的殖民主義者，他派出一批黑奴，將中國海關官員為關部行台修建一新的柵欄全部推倒。清駐澳官員十分憤怒，要求澳葡當局予以重建。梅內澤斯不顧澳葡議事公局的勸諫，不但不同意重建，還揚言與中國軍隊進行較量。駐澳官員準備稟報兩廣總督，以便採取制裁措施。澳葡議事公局深知後果嚴重，不顧梅內澤斯阻撓，多次向駐澳中國官員道歉，還贈送貴重禮物，並以堅固材料為關部行台重建柵欄。至此，這一事件得以基本平息。

葡軍攻佔中國陣地的一次戰役。1849年8月22日亞馬留被刺事件後，兩廣總督徐廣縉飛令香山縣加強澳門四周的軍事防衛，“以防西洋為變”。面對此軍事部署，葡萄牙人決定以武力還擊。8月25日上午10時，一支由25名士兵構成的小分隊，攜帶1門野戰砲，佔領關閘。11時，位於北山嶺村對面的拉塔石炮台轟擊關閘。當時，葡萄牙在關閘一帶集結的部隊共120人，3門火砲。因此，政務委員會下令派遣50名士兵，攜帶一門炮前去增援。雙方砲戰僵持至下午4點30分。此時，美士基打（Vicente Nicolau de Mesquita）自告奮勇，率領36名士兵，攜1門迫擊砲，決定佔領中國陣地，於是發生拉塔石炮台之戰。此役中，雙方裝備懸殊。據説，清兵守軍多達400人。但在葡軍的猛烈攻擊下，華軍陣亡百餘人，傷者不計。葡人退回關閘門時僅1人掛彩。澳門官員及各國公使在大砲台目睹了攻佔拉塔石炮台的全過程。

中葡談判解決澳門歷史問題。1986年5月30日，中葡兩國政府發表新聞公報，決定於6月最後一周在北京開始澳門問題的會談。中方代表團團長為外交部副部長周南，葡方代表團團長為駐聯合國常任代表梅迪納（Rui Medina）。首輪關於澳門前途的外交談判於1986年6月30至7月1日在北京舉行，中葡經歷了近9個月共四輪會談。1987年4月13日，葡萄牙政府總理席爾瓦（又譯施華高，Cavaco Silva）應邀訪華，在北京人民大會堂與中國國務院總理趙紫陽共同簽署《中葡聯合聲明》，從而圓滿解決了澳門問題。

1849年（清道光二十九年）6月7日，來澳門度假的香港中學教師、新教徒薩默（James Summer）在觀看基督聖體節盛大的宗教遊行時拒絕脱帽致敬，亞馬留將其逮捕。第二天英國海軍高級軍官亨利‧凱帕爾（Henry Keppel）及斯坦夫利（Staveley）等求見亞馬留，要求釋放薩默，亞馬留拒絕。凱帕爾決定趁亞馬留離澳時，發動突然襲擊。他命令“摩安特”號軍艦的海軍陸戰隊分乘幾艘小艇在南灣登陸。分兵兩路，一路進攻市政廳的警衛室，解除衛兵的武裝；另一路直撲監獄，搶救薩默。整個劫獄行動，打死打傷葡兵共3人。這次事件一度導致英、葡關係緊張，後經葡萄牙方面一再抗議，英國政府同意向葡萄牙道歉，撫恤死者家屬，並對凱帕爾進行申斥。