鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

中葡谈判解决澳门历史问题。1986年5月30日，中葡两国政府发表新闻公报，决定于6月最后一周在北京开始澳门问题的会谈。中方代表团团长为外交部副部长周南，葡方代表团团长为驻联合国常任代表梅迪纳（Rui Medina）。首轮关于澳门前途的外交谈判于1986年6月30至7月1日在北京举行，中葡经历了近9个月共四轮会谈。1987年4月13日，葡萄牙政府总理席尔瓦（又译施华高，Cavaco Silva）应邀访华，在北京人民大会堂与中国国务院总理赵紫阳共同签署《中葡联合声明》，从而圆满解决了澳门问题。

19世纪中叶澳葡当局武力镇压澳门居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亚马留出任澳门总督后，大力推行将澳门变为“绝对自治的殖民地”计划，首先是解决在澳门的中国居民的管辖权问题。他将各中国店铺编立字号，向它们勒收房税、地税，向中国工人勒收人头税，并准备征收所得税。凡拒绝交纳者，则处以刑罚，特别是他对停泊内港的中国民船强征1元的税款，激起了中国船民的武装抗争。1846年10月8日早晨，一些中国帆船因未纳税而被澳葡当局扣留。于是，有40艘帆船上的1500多名中国船民去攻击澳葡市政厅，亚马留下令卫戍部队出动镇压，双方相持激战了一段时间，中国船民败退。船民们退上船后，葡兵继续向他们开枪射击，大炮台和葡方兵船也开炮射击，致使20艘帆船起火、沉没，大批船民惨遭杀害。中国商民闻讯后，相继罢市，停止供应葡人食物。亚马留宣称，各店铺如在24小时内不恢复营业，将命令大炮台用炮火夷平整个市场区。事后，虽有中国官员入澳调查这一惨案，但最终却因清政府对澳葡当局节节让步而不了了之。

19世纪初，海盗红旗帮在张保仔的纠合下，队伍不断扩大，已拥有600多艘帆船，8万余人。广东官兵屡次出战，常被打得大败。两广总督百龄与澳葡当局都有合作消灭海盗的意愿。1809年（清嘉庆十四年）11月23日，百龄派3名官员前往澳门，与澳葡地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）会商。双方订立临时协议，决定由澳葡当局派出6艘100吨以上的武装船，在澳门至虎门一带配合中国水师围剿海盗，为期6个月；中国政府提供8万两银子作为装备澳葡舰队的经费。协议订立后，澳葡当局很快即组建一支由6艘武装船组成的澳门舰队。舰队司令阿尔科弗雷多上校乘坐的旗舰排水量达400吨，载有26门火炮，160名船员。其余5艘武装船共有150多门火炮，近600名船员。英国东印度公司澳门公司还免费为该舰队提供了大量武器和弹药。这支澳葡舰队遂成为一支战斗力相当强的海上力量。

清末由澳葡当局给予政治避难保护的一起案件。1900年（清光绪二十六年）1月，慈禧太后立溥仪为皇储，准备废光绪帝。上海电报局经元善因联合1231人发出反对废立的电报，遭清政府缉拿。由于保皇会在澳门有较大的势力，经元善于1900年2月中旬辗转来到澳门。清政府向澳葡总督交涉，要求引渡。澳葡当局遂将经元善逮捕，囚禁于大炮台。澳门保皇会人士全力对他进行援救和保护。澳葡当局也想通过这样的机会否定1887年《中葡和好通商条约》中有关“照向来办法”查交中国罪犯的条款，指出经元善是政治犯，拒绝引渡。清政府派人到澳门控告经元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，并派证人赴澳门对质。澳门保皇会会长何廷光花费重金全力救援，港、沪等地人士和海外华侨也纷纷声援。逼于中外舆论压力，澳葡当局于5月12日正式照会清政府，指出有关经元善拐款逃走之控告不确实。后又经葡萄牙高级法庭复核，在当年年底，葡国政府最后确定经元善是政治犯，予以释放，并给予政治避难。

1821年（清道光元年），在欧美大陆资产阶级革命运动的推动下，葡萄牙的资产阶级民主革命运动进入高潮。由公民选举产生的葡萄牙议会制定了君主立宪的宪法，下达了取消一切封建权利和义务的命令，在葡萄牙民主运动的影响下，澳门的葡萄牙人分成了敌对的两派：一是以土著葡萄牙人为主体，有着强烈变革要求的立宪派，其首领为巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙贵族官员为主体，力图维护原有特权的保守派，其首领是地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）。立宪派先是开展请愿活动，抗议议事局无视市民的要求，提出恢复原来的议事局政体，免除澳门对果阿、帝汶的财政补贴，任用澳门土生葡萄牙人在当地文职机构及军队任职等一系列请求。澳葡当局被迫于1822年2月16日召集市民在市政厅举行忠于宪法的宣誓。但他们对民众所要求的改革并不准备实行。在这种形势下，立宪派与澳葡当局，特别与保守派首领矛盾越来越尖锐，并不时采取激烈行动，使亚利鸦架的人身安全受到很大的威胁。1822年8月中旬，澳门民主运动爆发。市民若瑟在8月17日议事局开会时，提交了一份由83位市民联名的抗议书。这份抗议书指控亚利鸦架怂恿中国官员干预澳门事务，以维持自己的地位。亚利鸦架自知受到市民的普遍敌视，表示愿意辞职。市议员向市民们宣布了他辞职的消息，并表示准备进行一次新的选举。8月19日，市民们举行选举大会。会上，立宪派与保守派发生尖锐的冲突。保守派头目卡瓦尔坎蒂（Cavalcanti）宣称，这一会议没有确定新政体的权力。与会的市民都被激怒，当即将他从窗口扔到街头。这时，巴波沙登台演说，指出人民希望建立的是与宪法完全符合的政体。会议最后决定，重新恢复1784年（清乾隆四十九年）前的政体，授予新选出的议事局不受总督及地方长官控制的立法权、行政权和司法权。总督只能掌管军事。亚利鸦架则被剥夺一切职务。9月12日，巴波沙又创办了澳门有史以来的第一张报纸－《蜜蜂华报》。该报宗旨鼓吹立宪派各项主张，成为新政权的喉舌。澳门资产阶级立宪派领导的民主运动进入高潮。被罢免的亚利鸦架并不甘心失败，煽动总督阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）发动政变。但很快被立宪派击败。1823年，葡印总督派“萨拉曼特拉”号巡洋舰运载一批士兵驶往澳门，旨在恢复旧政权，镇压澳门民主运动。由于中国政府的干涉，他们未敢轻举妄动。9月23日凌晨，士兵在澳门偷偷登陆，没有遇到任何抵抗，就进抵市政厅前的广场，并逮捕了立宪派领袖巴波沙。随后，保守派组织了政府委员会，来摄理总督职权，并将亚利鸦架官复原职。接着，他们大肆镇压立宪派，查封《蜜蜂华报》。与此同时，葡萄牙王子米格尔（Dom Miguel）也在本国发动政变，解散议会，废除宪法，恢复其父若奥六世专制君主的权力。澳门保守派狂热地欢呼这一场政变，他们宣誓效忠于君主专制政体，举行了盛大的庆典和宴会。澳门民主运动遂因此而夭折。

澳葡官员对清政府驻澳机构进行挑衅事件。1747年（清乾隆十二年），粤海关澳门关部行台修建了新的海关栅栏。新上任的澳葡总督梅内泽斯（Antonio José Teles de Meneses，《澳门记略》等中国史籍译为“若些”）是一个蛮不讲理的殖民主义者，他派出一批黑奴，将中国海关官员为关部行台修建一新的栅栏全部推倒。清驻澳官员十分愤怒，要求澳葡当局予以重建。梅内泽斯不顾澳葡议事公局的劝谏，不但不同意重建，还扬言与中国军队进行较量。驻澳官员准备禀报两广总督，以便采取制裁措施。澳葡议事公局深知后果严重，不顾梅内泽斯阻挠，多次向驻澳中国官员道歉，还赠送贵重礼物，并以坚固材料为关部行台重建栅栏。至此，这一事件得以基本平息。

1910年（清宣统二年）葡军杀害路环岛村民的事件。路环是澳门半岛南面的一个小岛，原名九澳岛，在十字门的入口处。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就占据路环岛上的荔村湾，在那里建筑炮台、驻军防守。岛上这时仅有居民1900多人，全以捕鱼为生。1910年7月初，广东新宁、开平发生教案，10余名天主教徒子女被困在路环岛上。教民先禀告两广总督袁树勋，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往缉”而迟疑。教民又向澳门主教求救，澳葡当局即以此为借口，以“剿匪”名义派军队进攻路环，岛上居民武装自卫，击退葡军3次进攻，打死葡方官兵数人，并夺回炮台。澳葡当局立即又调军舰炮轰路环，一连几天，岛上居民得不到支援，最后失败。8月4日，葡军登陆，纵火焚烧九澳全乡，村民数百家家毁人亡。有一艘逃难的村民船，被葡军追逐击沉，船上38人全部丧生。路环惨案发生后，全国人民无比愤慨，纷纷要求政府废除条约，收回澳门。清政府鉴于群众强烈要求，遂派驻法大使刘式训赴里斯本，再次提出划界谈判问题，但此事最后不了了之。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳门华商陈辉千酒醉后在路上与葡人晏些嚧发生争吵、斗殴，后被晏用快刀戳伤致死。凶犯审讯招供后，澳葡当局自行收管。香山县令王之正根据过去案例，即洋人犯罪如与华人有关，即由驻澳中国官员处理的规定，要求澳葡当局交出凶犯。澳葡当局一再拒绝，并声称近百年来犯罪的葡人俱在澳门惩治，如将凶犯交给中国政府，则违反了葡萄牙政府下达的禁令，又恳请中国官府允准他们仍在澳门处置这一案件。两广总督策楞经过会商后，决定同意葡萄牙人的要求，在司法上给予一些特殊照顾。通知澳葡当局，应当按照《大清律例》将凶犯绞死，并派广州知府、香山县令等会同澳葡当局在澳门执行。这一案件的处理改变了历代在澳门“化外人有犯，并依律问断”的法令，而变为“澳夷”杀害中国居民，“罪应斩绞者”，由中国地方官员在澳门会同澳葡官员将凶犯依法处决。后又在1774年乾隆敕令中得到明文规定，列入清朝律例。