18世紀80年代葡萄牙王室強化對澳門直接管治權的行為。1784年（清乾隆四十九年），澳葡當局根據葡萄牙殖民大臣卡斯特羅（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制誥），在澳門進行了一場“政治改革”。主要內容包括：首先是加強總督的權力，總督不僅是作為澳門的軍事首領，而且可以干預當地的日常政務，否決議事局的一切提案，成為澳門的最高首長；其次是解散過去的市政衛隊，組成一支由100名火槍兵和50名炮兵組成的印度兵衛隊，增強澳門的警衛力量；再次是確立由總督和王家法官審計國庫收支，取消議事局代營的制度。

1801年（清嘉慶六年），廣東雷州、瓊崖一帶受海盜滋擾，清政府派出軍隊清剿。澳門葡萄牙人主動向清朝提出，願意派兩條艦船，協助清剿海盜，同時附帶9項附加條件，其中主要有：①自關閘至澳門外圍島嶼由他們“專揖奸匪”，驅逐外國夷船灣泊；②驅逐在澳門的華人閒游匪徒出境，而在澳貿易營生華人，富有者才准留居澳門；③對華夷債務，由他們拍賣負債者的貨物清償；④澳門華人一般案件由他們處理；⑤華人殺夷人，罪犯要在澳門明正刑典。香山縣知縣許乃來認為，澳葡當局的要求完全是借機訛詐，遂予以嚴詞拒絕，並對他們的要求嚴加駁斥。

19世紀中葉澳葡當局武力鎮壓澳門居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亞馬留出任澳門總督後，大力推行將澳門變為“絕對自治的殖民地”計劃，首先是解決在澳門的中國居民的管轄權問題。他將各中國店舖編立字號，向它們勒收房税、地税，向中國工人勒收人頭税，並準備徵收所得税。凡拒絕交納者，則處以刑罰，特別是他對停泊內港的中國民船強徵1元的税款，激起了中國船民的武裝抗爭。1846年10月8日早晨，一些中國帆船因未納税而被澳葡當局扣留。於是，有40艘帆船上的1500多名中國船民去攻擊澳葡市政廳，亞馬留下令衛戍部隊出動鎮壓，雙方相持激戰了一段時間，中國船民敗退。船民們退上船後，葡兵繼續向他們開槍射擊，大炮台和葡方兵船也開炮射擊，致使20艘帆船起火、沉沒，大批船民慘遭殺害。中國商民聞訊後，相繼罷市，停止供應葡人食物。亞馬留宣稱，各店舖如在24小時內不恢復營業，將命令大炮台用炮火夷平整個市場區。事後，雖有中國官員入澳調查這一慘案，但最終卻因清政府對澳葡當局節節讓步而不了了之。

澳葡官員對清政府駐澳機構進行挑釁事件。1747年（清乾隆十二年），粵海關澳門關部行台修建了新的海關柵欄。新上任的澳葡總督梅內澤斯（Antonio José Teles de Meneses，《澳門記略》等中國史籍譯為“若些”）是一個蠻不講理的殖民主義者，他派出一批黑奴，將中國海關官員為關部行台修建一新的柵欄全部推倒。清駐澳官員十分憤怒，要求澳葡當局予以重建。梅內澤斯不顧澳葡議事公局的勸諫，不但不同意重建，還揚言與中國軍隊進行較量。駐澳官員準備稟報兩廣總督，以便採取制裁措施。澳葡議事公局深知後果嚴重，不顧梅內澤斯阻撓，多次向駐澳中國官員道歉，還贈送貴重禮物，並以堅固材料為關部行台重建柵欄。至此，這一事件得以基本平息。

19世紀初，海盜紅旗幫在張保仔的糾合下，隊伍不斷擴大，已擁有600多艘帆船，8萬餘人。廣東官兵屢次出戰，常被打得大敗。兩廣總督百齡與澳葡當局都有合作消滅海盜的意願。1809年（清嘉慶十四年）11月23日，百齡派3名官員前往澳門，與澳葡地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）會商。雙方訂立臨時協議，決定由澳葡當局派出6艘100噸以上的武裝船，在澳門至虎門一帶配合中國水師圍剿海盜，為期6個月；中國政府提供8萬兩銀子作為裝備澳葡艦隊的經費。協議訂立後，澳葡當局很快即組建一支由6艘武裝船組成的澳門艦隊。艦隊司令阿爾科弗雷多上校乘坐的旗艦排水量達400噸，載有26門火炮，160名船員。其餘5艘武裝船共有150多門火炮，近600名船員。英國東印度公司澳門公司還免費為該艦隊提供了大量武器和彈藥。這支澳葡艦隊遂成為一支戰鬥力相當強的海上力量。

葡萄牙在1974年“四•二五”革命成功後，新政府宣佈實行“非殖民化政策”，承認澳門是中國的領土，並向中華人民共和國表明態度，即承認只有一個中國，且於1975年1月宣佈與台灣國民黨政權斷交。同年，澳葡當局也開始在澳門進行一系列行政改革，葡萄牙撤走了駐澳門的軍隊，解散了陸軍司令部與海防司令部。為加強內部治安力量，另組織包括治安警察廳、水警稽查隊等在內的保安部隊。這些措施改善了澳門與內地，葡萄牙政府與中國政府的關係。1979年2月8日，中國政府與葡萄牙政府在法國巴黎簽署了兩國正式建立外交關係的聯合公報。公報宣稱：“兩國政府將根據互相尊重主權和領土完整、互不干涉內政和平等互利的原則維持其外交關係。”並決定自當日起建立大使級外交關係，在3個月內互派大使。關於澳門問題，葡萄牙政府承認，澳門是中國領土，目前由葡萄牙政府管理，澳門問題是歷史遺留下來的問題，在適當的時期，中葡兩國政府將通過友好協商來解決。中葡兩國建交在歷史上有着重要意義，它為最後和平解決歷史遺留的澳門問題打下了基礎。

清末由澳葡當局給予政治避難保護的一起案件。1900年（清光緒二十六年）1月，慈禧太后立溥儀為皇儲，準備廢光緒帝。上海電報局經元善因聯合1231人發出反對廢立的電報，遭清政府緝拿。由於保皇會在澳門有較大的勢力，經元善於1900年2月中旬輾轉來到澳門。清政府向澳葡總督交涉，要求引渡。澳葡當局遂將經元善逮捕，囚禁於大炮台。澳門保皇會人士全力對他進行援救和保護。澳葡當局也想通過這樣的機會否定1887年《中葡和好通商條約》中有關“照向來辦法”查交中國罪犯的條款，指出經元善是政治犯，拒絕引渡。清政府派人到澳門控告經元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，並派證人赴澳門對質。澳門保皇會會長何廷光花費重金全力救援，港、滬等地人士和海外華僑也紛紛聲援。逼於中外輿論壓力，澳葡當局於5月12日正式照會清政府，指出有關經元善拐款逃走之控告不確實。後又經葡萄牙高級法庭復核，在當年年底，葡國政府最後確定經元善是政治犯，予以釋放，並給予政治避難。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳門華商陳輝千酒醉後在路上與葡人晏些嚧發生爭吵、鬥毆，後被晏用快刀戳傷致死。兇犯審訊招供後，澳葡當局自行收管。香山縣令王之正根據過去案例，即洋人犯罪如與華人有關，即由駐澳中國官員處理的規定，要求澳葡當局交出兇犯。澳葡當局一再拒絕，並聲稱近百年來犯罪的葡人俱在澳門懲治，如將兇犯交給中國政府，則違反了葡萄牙政府下達的禁令，又懇請中國官府允准他們仍在澳門處置這一案件。兩廣總督策楞經過會商後，決定同意葡萄牙人的要求，在司法上給予一些特殊照顧。通知澳葡當局，應當按照《大清律例》將兇犯絞死，並派廣州知府、香山縣令等會同澳葡當局在澳門執行。這一案件的處理改變了歷代在澳門“化外人有犯，並依律問斷”的法令，而變為“澳夷”殺害中國居民，“罪應斬絞者”，由中國地方官員在澳門會同澳葡官員將兇犯依法處決。後又在1774年乾隆敕令中得到明文規定，列入清朝律例。

1945年日本投降後國民黨軍隊武裝封鎖澳門的一次行動。1945年8月15日日本宣佈無條件投降後，當時中國駐葡大使即於20日要求里斯本政府放棄在華領事裁判權。8月31日，當時中國外交部歐洲司制定了戰後對澳政策。粵省軍民亦藉此機會醞釀回收澳門。駐守廣東的第二方面軍軍長張發奎藉口澳門未派遣使節前來慰問，於10月間命令中山縣縣長張惠長及當地駐軍159師師長劉紹武，利用民情，準備採取收澳行動。劉紹武下令該師陳慶斌團，師直炮兵一營屯集前山邊境，對澳進行武裝封鎖和禁運，並計劃待機一舉回收之。12月下旬，經過葡萄牙當局的外交努力，在南京政府的指示下，此次封鎖澳門事件方告平息。