為確定澳門界址舉行的重要談判。1887年（清光緒十三年）的《中葡和好通商條約》訂明，澳門界址未劃定，要俟兩國派員妥為會訂，再行特立專約。1888年底，中葡政府曾舉行劃界談判，未有結果。1909年（清宣統元年），中葡於香港再次會談，中方代表為中法雲南交涉使高而謙，葡方代表為葡屬東非殖民地總督馬沙度。葡方提出將北山嶺、內港、對面山、氹仔、路環及大小橫琴島，總共326平方公里面積歸屬澳門的無理要求，引起廣東和中國內地各界人士的強烈反對。香山、廣州等地以及世界各國僑社均成立勘界維持會，怒斥澳葡侵略行徑。高而謙故意拖延，會談僵持數月。馬沙度提出將澳門問題提交海牙國際法庭裁處，遭清政府拒絕。香港會談於同年11月13日結束，後到北京會談，均無結果。辛亥革命後葡萄牙政府多次照會中國政府要求重開劃界談判，因葡方仍持原有立場，故未重開，澳門界址也一直未被劃定，懸而未決。

1850年（道光三十年），葡萄牙力圖仿效英國侵略者，以武力來迫使清政府承認澳門為葡萄牙的殖民地。特任海軍上校官也，即庫尼亞（Pedro Alexandrino da Cunha）為澳門總督，派遣巡洋艦“瑪麗亞二世”（D. Maria II）號及2艘海防艦前往澳門，加強軍事力量。10月29日，為了慶祝葡萄牙女王的誕辰，裝飾華麗的“瑪麗亞二世”號巡洋艦鳴放禮炮，意外發生爆炸，艦船炸毀沉沒，炸死船長及船員191人，還炸死約40名在船上觀禮的中國人。這一突發事件，使澳葡當局的殖民擴張計劃和野心遭到打擊。

19世紀中葉澳葡藉機向清守軍報復並襲擊關閘的事件。1849年（清道光二十九年）的“關閘事件”，是關閘第二次遭受大規模進犯，且是遭受英、葡的水、陸夾攻。此次事件的引發，導火線是極力推行殖民擴張的澳督亞馬留（João Maria Ferreira do Amaral）被望廈龍田村民沈志亮等人刺殺。1849年8月22日，亞馬留被刺殺後，澳葡當局在英、美、法列強支持下，有恃無恐，藉此挑起事端，於8月28日早晨，由炮兵軍曹米士打基打率領100多名正規軍和20名志願軍，攜三門大炮，在快艇炮火支持下，對關閘發動進攻，戰事擴展到拱北北嶺，古關閘城樓被炮火轟毀。駐守關閘汛營的清軍兵力薄弱，由於援兵未到，面對來勢洶洶的葡兵，措手不及，不戰而退，關閘為葡兵佔據。在關閘事件中，葡兵1名重傷，清軍4人死亡，葡兵且將戰死的1名清兵的手臂和1名軍官首級砍下，作為戰利品，掛在竹竿上，帶返澳門，遊街示眾。經此一役，清軍退守前山寨。這是清王朝在澳門的主權地位受到嚴重挑戰的一次重大事件。

辛亥革命期間一次較有影響的起義行動。澳門同盟會成立後，就全力以赴準備策動香山起義，新任主盟人林君復與莫紀彭、何振、鄭仲超等負責策動駐在前山的新軍，鄭彼岸等負責策動駐在香山縣城的防營、團練。駐守前山的新軍約有2000餘人，他們參加過1910年的廣州起義，軍官中很多人有革命思想，其中營長任鶴年尤為激進。澳門同盟會員利用同學關係與任鶴年等人聯絡，很快控制了這支軍隊。香山縣城駐有副將馬德新率領的防營，鄭雨初、黃龍彰率領的團練，王作標率領的縣署親兵。經澳門同盟會員的活動，鄭雨初、黃龍彰、王作標先後入會，從而使同盟會又控制了團練和縣署親兵。他們還派人聯絡各鄉村志士和綠林，約好一起起事。起義的籌餉工作由同盟會澳門支部機關負責人林警魂擔任，他從港澳商人、海外僑胞中募集了部份活動費用，其中澳門富家子弟、同盟會會員提供了相當的經費。經過周密準備，1911年11月2日，香山起義在香山縣（今中山市）小欖爆發。11月5日，前山的新軍與縣城的團勇親兵同時起義，並於當天光復香山縣城。隨後，以前山新軍為主體的香山起義軍改編為“香軍”，進駐廣州西關。不久，香軍編入廣東北伐軍，進抵江蘇前線。同時，不少澳門女同盟會員，如許劍魂、陳秉卿、梁國體、嚴淑姬、梁荃芳、梁雪君等，也參加廣東女子北伐附隊，經南京一直進抵徐州前線。

特大颱風災害，1874年（清同治十三年）9月22日夜，一次罕見的特大颱風橫掃了澳門地區。港灣內大小船隻紛紛沉沒，岸上的房屋成片倒塌，花王堂受電擊起火，火光衝天，燒毁大量的房屋。據事後統計，在這場重大劫難中，澳門約有5000人死亡，2000艘漁船、貨船沉沒，還有包括花王堂在內的大批建築被摧毁，損失共達200萬元。因這一年是甲戌年，史稱“甲戌風災”。後來，澳葡當局為紀念這一重大自然災難的死難者，定9月22日為“天災節”。

鴉片戰爭後，葡萄牙政府和澳葡當局加緊對澳門地區的殖民擴張。亞馬留於1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳門任總督，更加肆意踐踏中國政府在澳門的主權，拒交商税和地租，關閉中國在澳門的官署和驅趕中國在澳門的官員，強行拆屋挖墳，引起了中國人民的無比憤慨。香山望廈龍田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，於1849年8月22日與郭金堂、李寶、張根、郭洪、周玉和陳發等人經過周密的計劃，趁亞馬留於傍晚到望廈龍田村騎馬打鳥取樂之機，埋伏在距離關閘300米處，對其實施突襲，致其當場斃命。亞馬留的隨行副官也被砍傷，倉惶逃回澳門。沈志亮等人的英雄行動震撼了葡萄牙當局，他們立即對望廈等地居民採取報復，同時照會廣東政府嚴懲兇手。英、美、西等國領事館發表聲明支持澳葡當局。在帝國主義列強的壓力下，清政府屈膝妥協，將沈志亮殺害於前山，郭金堂發配充軍，並把亞馬留的殘肢交還葡方。香山和澳門人民厚葬沈志亮於前山寨城西門山坡（今前山鎮西門大街，山坡已毁），立碑“義士沈志亮之墓”，以誌欽敬追懷。

1910年（清宣統二年）葡軍殺害路環島村民的事件。路環是澳門半島南面的一個小島，原名九澳島，在十字門的入口處。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就佔據路環島上的荔村灣，在那裡建築炮台、駐軍防守。島上這時僅有居民1900多人，全以捕魚為生。1910年7月初，廣東新寧、開平發生教案，10餘名天主教徒子女被困在路環島上。教民先稟告兩廣總督袁樹勛，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往緝”而遲疑。教民又向澳門主教求救，澳葡當局即以此為藉口，以“剿匪”名義派軍隊進攻路環，島上居民武裝自衛，擊退葡軍3次進攻，打死葡方官兵數人，並奪回炮台。澳葡當局立即又調軍艦炮轟路環，一連幾天，島上居民得不到支援，最後失敗。8月4日，葡軍登陸，縱火焚燒九澳全鄉，村民數百家家毀人亡。有一艘逃難的村民船，被葡軍追逐擊沉，船上38人全部喪生。路環慘案發生後，全國人民無比憤慨，紛紛要求政府廢除條約，收回澳門。清政府鑒於群眾強烈要求，遂派駐法大使劉式訓赴里斯本，再次提出劃界談判問題，但此事最後不了了之。

1866年（清同治五年）3月，苦力船“拿破崙•卡尼伐羅”號從澳門出洋，船上的華工因不堪虐待，奮起奪船，遭到武裝鎮壓，大批華工被槍殺。船方又縱火燒船，到烈火無法撲滅時，該船船長、船員堅持不打開囚禁華工的鐵柵，自己急忙棄船逃走，而船上數百名華工則全部被活活燒死。

19世紀中葉澳葡當局武力鎮壓澳門居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亞馬留出任澳門總督後，大力推行將澳門變為“絕對自治的殖民地”計劃，首先是解決在澳門的中國居民的管轄權問題。他將各中國店舖編立字號，向它們勒收房税、地税，向中國工人勒收人頭税，並準備徵收所得税。凡拒絕交納者，則處以刑罰，特別是他對停泊內港的中國民船強徵1元的税款，激起了中國船民的武裝抗爭。1846年10月8日早晨，一些中國帆船因未納税而被澳葡當局扣留。於是，有40艘帆船上的1500多名中國船民去攻擊澳葡市政廳，亞馬留下令衛戍部隊出動鎮壓，雙方相持激戰了一段時間，中國船民敗退。船民們退上船後，葡兵繼續向他們開槍射擊，大炮台和葡方兵船也開炮射擊，致使20艘帆船起火、沉沒，大批船民慘遭殺害。中國商民聞訊後，相繼罷市，停止供應葡人食物。亞馬留宣稱，各店舖如在24小時內不恢復營業，將命令大炮台用炮火夷平整個市場區。事後，雖有中國官員入澳調查這一慘案，但最終卻因清政府對澳葡當局節節讓步而不了了之。

葡軍攻佔中國陣地的一次戰役。1849年8月22日亞馬留被刺事件後，兩廣總督徐廣縉飛令香山縣加強澳門四周的軍事防衛，“以防西洋為變”。面對此軍事部署，葡萄牙人決定以武力還擊。8月25日上午10時，一支由25名士兵構成的小分隊，攜帶1門野戰砲，佔領關閘。11時，位於北山嶺村對面的拉塔石炮台轟擊關閘。當時，葡萄牙在關閘一帶集結的部隊共120人，3門火砲。因此，政務委員會下令派遣50名士兵，攜帶一門炮前去增援。雙方砲戰僵持至下午4點30分。此時，美士基打（Vicente Nicolau de Mesquita）自告奮勇，率領36名士兵，攜1門迫擊砲，決定佔領中國陣地，於是發生拉塔石炮台之戰。此役中，雙方裝備懸殊。據説，清兵守軍多達400人。但在葡軍的猛烈攻擊下，華軍陣亡百餘人，傷者不計。葡人退回關閘門時僅1人掛彩。澳門官員及各國公使在大砲台目睹了攻佔拉塔石炮台的全過程。

清末由澳葡當局給予政治避難保護的一起案件。1900年（清光緒二十六年）1月，慈禧太后立溥儀為皇儲，準備廢光緒帝。上海電報局經元善因聯合1231人發出反對廢立的電報，遭清政府緝拿。由於保皇會在澳門有較大的勢力，經元善於1900年2月中旬輾轉來到澳門。清政府向澳葡總督交涉，要求引渡。澳葡當局遂將經元善逮捕，囚禁於大炮台。澳門保皇會人士全力對他進行援救和保護。澳葡當局也想通過這樣的機會否定1887年《中葡和好通商條約》中有關“照向來辦法”查交中國罪犯的條款，指出經元善是政治犯，拒絕引渡。清政府派人到澳門控告經元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，並派證人赴澳門對質。澳門保皇會會長何廷光花費重金全力救援，港、滬等地人士和海外華僑也紛紛聲援。逼於中外輿論壓力，澳葡當局於5月12日正式照會清政府，指出有關經元善拐款逃走之控告不確實。後又經葡萄牙高級法庭復核，在當年年底，葡國政府最後確定經元善是政治犯，予以釋放，並給予政治避難。

1849年（清道光二十九年）6月7日，來澳門度假的香港中學教師、新教徒薩默（James Summer）在觀看基督聖體節盛大的宗教遊行時拒絕脱帽致敬，亞馬留將其逮捕。第二天英國海軍高級軍官亨利‧凱帕爾（Henry Keppel）及斯坦夫利（Staveley）等求見亞馬留，要求釋放薩默，亞馬留拒絕。凱帕爾決定趁亞馬留離澳時，發動突然襲擊。他命令“摩安特”號軍艦的海軍陸戰隊分乘幾艘小艇在南灣登陸。分兵兩路，一路進攻市政廳的警衛室，解除衛兵的武裝；另一路直撲監獄，搶救薩默。整個劫獄行動，打死打傷葡兵共3人。這次事件一度導致英、葡關係緊張，後經葡萄牙方面一再抗議，英國政府同意向葡萄牙道歉，撫恤死者家屬，並對凱帕爾進行申斥。

鴉片戰爭後，隨着中國五大口岸的對外開放，東南沿海的貿易日益活躍，而沿海各省的中國水師在鴉片戰爭中損失殆盡，失去打擊海盜的能力。海盜活動十分猖獗，對中外商船造成嚴重威脅。這種形勢給澳門的葡萄牙人創造了一種新的職業——護航，他們在澳門大量建造護航快艇，開始為中外商船護航。澳門葡人建造的雙桅快艇，船體堅固、船速很快、載重量大多為50至100噸，最大為150噸，每條船上一般配備5名葡萄牙人，10名廣東水手，安裝西式火炮4至6門，最多達20門。海盜非常畏懼這種西式船炮，所以葡萄牙人的護航很受中外商民的歡迎。有時中國官員還僱請他們剿滅海盜。短短幾年中，澳門護航業發展很快。1851年（清咸豐元年），澳門護航艇為60艘，到1855年達到了200艘。後來他們採取向出海船一概發保護證、收護航費的辦法，向中國船隻勒收巨額保護費。有巨利可獲的護航事業，在一段時期內成了澳葡的重要行業。

1849年（清道光二十九年）3月5日，澳督亞馬留宣佈澳門已成為自由港，勒令中國在澳門的海關停止辦公，遭到海關官員的駁斥後，便派兵封鎖中國在澳門的海關大門。3月13日，又率領數十名士兵釘閉澳門的中國海關，推倒關前懸掛中國旗幟的旗杆，驅逐海關官吏、丁役。兩廣總督徐廣縉當時正為廣州入城問題與英國人相持不下，又風聞亞馬留釘閉中國海關後即赴香港向英國借軍的消息，遂與粵海關監督基溥等會商，決定實行“以商制夷”的對策，即將澳門關口移往黃埔，在那裡另立碼頭，並命令在澳門的各大行店和零星小鋪全部遷去。澳門各商行接到兩廣總督的命令，紛紛攜帶家眷、伙計遷往黃埔。亞馬留雖然發公告要挾阻止，但未能制止殷實中國商人的離去，致使澳門街道荒涼、港口空索，出現一片蕭條景象。

為確定澳門界址舉行的重要談判。1887年（清光緒十三年）的《中葡和好通商條約》訂明，澳門界址未劃定，要俟兩國派員妥為會訂，再行特立專約。1888年底，中葡政府曾舉行劃界談判，未有結果。1909年（清宣統元年），中葡於香港再次會談，中方代表為中法雲南交涉使高而謙，葡方代表為葡屬東非殖民地總督馬沙度。葡方提出將北山嶺、內港、對面山、氹仔、路環及大小橫琴島，總共326平方公里面積歸屬澳門的無理要求，引起廣東和中國內地各界人士的強烈反對。香山、廣州等地以及世界各國僑社均成立勘界維持會，怒斥澳葡侵略行徑。高而謙故意拖延，會談僵持數月。馬沙度提出將澳門問題提交海牙國際法庭裁處，遭清政府拒絕。香港會談於同年11月13日結束，後到北京會談，均無結果。辛亥革命後葡萄牙政府多次照會中國政府要求重開劃界談判，因葡方仍持原有立場，故未重開，澳門界址也一直未被劃定，懸而未決。

1850年（道光三十年），葡萄牙力圖仿效英國侵略者，以武力來迫使清政府承認澳門為葡萄牙的殖民地。特任海軍上校官也，即庫尼亞（Pedro Alexandrino da Cunha）為澳門總督，派遣巡洋艦“瑪麗亞二世”（D. Maria II）號及2艘海防艦前往澳門，加強軍事力量。10月29日，為了慶祝葡萄牙女王的誕辰，裝飾華麗的“瑪麗亞二世”號巡洋艦鳴放禮炮，意外發生爆炸，艦船炸毀沉沒，炸死船長及船員191人，還炸死約40名在船上觀禮的中國人。這一突發事件，使澳葡當局的殖民擴張計劃和野心遭到打擊。

19世紀中葉澳葡藉機向清守軍報復並襲擊關閘的事件。1849年（清道光二十九年）的“關閘事件”，是關閘第二次遭受大規模進犯，且是遭受英、葡的水、陸夾攻。此次事件的引發，導火線是極力推行殖民擴張的澳督亞馬留（João Maria Ferreira do Amaral）被望廈龍田村民沈志亮等人刺殺。1849年8月22日，亞馬留被刺殺後，澳葡當局在英、美、法列強支持下，有恃無恐，藉此挑起事端，於8月28日早晨，由炮兵軍曹米士打基打率領100多名正規軍和20名志願軍，攜三門大炮，在快艇炮火支持下，對關閘發動進攻，戰事擴展到拱北北嶺，古關閘城樓被炮火轟毀。駐守關閘汛營的清軍兵力薄弱，由於援兵未到，面對來勢洶洶的葡兵，措手不及，不戰而退，關閘為葡兵佔據。在關閘事件中，葡兵1名重傷，清軍4人死亡，葡兵且將戰死的1名清兵的手臂和1名軍官首級砍下，作為戰利品，掛在竹竿上，帶返澳門，遊街示眾。經此一役，清軍退守前山寨。這是清王朝在澳門的主權地位受到嚴重挑戰的一次重大事件。

1913年，孫中山領導的“討袁之役”失敗後，不少同盟會員、會黨領袖避居澳門，曾任瓊崖安撫使、老同盟會員、著名會黨領袖黃明堂也在其中。廣東都督龍濟光恨黃明堂不為己用，遂拉攏澳葡當局，對其加以迫害。1914年，龍濟光派遣的密探偵知黃明堂在澳門住址，即誣其為匪首，帶領葡萄牙警察將其逮捕，還企圖引渡回粵，加以殺害。幸孫中山及時獲悉，多方設法營救，使澳葡當局未便引渡。1916年夏，黃明堂被囚禁一年多後，始獲釋放。

繼西、葡、荷之後，英國成為最強盛的殖民國家。雖然葡、英間早於1661年訂有《梅吐英條約》，但這並未能避免這兩個盟國在歐洲以外的競爭、衝突。英國以履行條約之名，藉口幫助葡人守衛澳門，行圖佔之實。自1600年英國東印度公司成立之後，對葡萄牙人租佔下的澳門覬覦不斷。據統計，從1623年至1840年間曾發生10餘起英人圖佔澳門事件。其中以1808年事件最為嚴重。1807“半島戰爭”中，法軍破里斯本，葡萄牙本土淪陷，王室出逃巴西避難。1808年8月，英印總督援引兩國間的攻守盟約，要求澳督同意英軍進駐澳門，以防法軍的可能進攻。此議遭澳門當時總督花利亞（Bernardo Aleixo de Lemose Faria）拒絕後，英軍強行登陸並佔據砲台多座。

見查封阿巴羅修道院。

18世紀80年代葡萄牙王室強化對澳門直接管治權的行為。1784年（清乾隆四十九年），澳葡當局根據葡萄牙殖民大臣卡斯特羅（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制誥），在澳門進行了一場“政治改革”。主要內容包括：首先是加強總督的權力，總督不僅是作為澳門的軍事首領，而且可以干預當地的日常政務，否決議事局的一切提案，成為澳門的最高首長；其次是解散過去的市政衛隊，組成一支由100名火槍兵和50名炮兵組成的印度兵衛隊，增強澳門的警衛力量；再次是確立由總督和王家法官審計國庫收支，取消議事局代營的制度。

1840年（清道光二十年）8月19日，英軍對澳門地區的中國駐軍發動進攻，他們進攻的目標是控制葡萄牙出入的關閘。中午，英軍3艘軍艦和運輸船逼近蓮花莖，向關閘和關閘附近的炮台猛烈開火。守衛關閘內外的軍隊除有近幾個月內進駐的1300人外，還有臨時趕來增援的督標參將波啟善、署肇慶協副將多隆武、署撫標守備程步韓等率領的兩標官兵及升任南澳鎮總兵暫留香山協的惠昌耀指揮的水師，水陸官兵共達2000人左右。面對英軍的攻擊，中國駐軍一齊出動。新授廣東高廉道台暫駐澳門的易中孚率兵從澳門一帶北進，多隆武、波啟善等率兵自北山一帶南進。惠昌耀的水師駛抵青洲海面，隔着蓮花莖向英船開炮。雙方展開激戰，葡萄牙人按兵不動，以示中立。由於英軍在武器技術方面明顯佔有優勢，經過約1小時戰鬥，英軍擊毀關閘的界牆及附近的炮台，擊敗中國軍隊，參將波啟善、守備陳宏光等負傷。接着，300名英印士兵登上蓮花莖，佔領關閘，並升起了英國國旗，還用關閘上的大炮轟擊望廈等處的中國官兵。最後，他們搬走架設在關閘等處的20餘門大炮，堵塞其餘大炮的火門，放火燒毀中國軍隊的棚房，才登船撤離。關閘之役以中國軍隊的失敗而告終。

澳葡當局鎮壓澳門居民事件。1966年11月，澳門氹仔居民自籌經費興建坊眾小學，因事先未向澳葡當局申請而自行架搭竹棚架，澳門市政當局派人強迫停工，當地居民不服，雙方對峙。11月15日，澳葡當局出動軍警毆打民眾，打傷34人。氹仔居民對此表示抗議，並提出5項要求。澳門各界代表亦支持氹仔居民的要求。12月3日，澳門各界代表為氹仔事件赴澳督府請願，澳葡當局派軍警毆打請願代表，致使45人受傷，激起澳門人民極大的憤慨，紛紛走上街頭，抗議當局的暴行，市內發生騷動，而澳葡當局不顧一切地鎮壓群眾，又造成3人死亡，63人受傷，製造了“一二•三”血案。事後，澳門各界舉行罷工罷市，憤怒群眾將紀念曾於1849年率葡軍侵略中國“有功”而豎立於市政廳前地美士基打（Vicente Nicolau de Mesquita）銅像拖倒，以表示強烈抗議。但澳葡當局無視群眾的抗議行動，繼續大規模鎮壓，在兩天內又打死8人，打傷107人。12月5日，澳門中華學生聯合會向澳葡當局提出5項嚴正要求，遭到拒絕。澳門人民的抗議行動，得到中國內地人民的支持。12月9日，廣東省人民政府外事處向澳葡當局提出4項嚴正要求，包括接受氹仔居民的5項要求和中華學生聯合會的5項要求，嚴懲兇手、賠償損失、不許蔣介石特務在澳門活動等等。12月11日，《人民日報》發表了題為《嚴厲警告澳門葡萄牙當局》的評論員文章。1967年1月29日，澳葡當局被迫宣佈無條件接受所有要求，事件遂告平息。