鴉片戰爭後，葡萄牙政府和澳葡當局加緊對澳門地區的殖民擴張。亞馬留於1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳門任總督，更加肆意踐踏中國政府在澳門的主權，拒交商税和地租，關閉中國在澳門的官署和驅趕中國在澳門的官員，強行拆屋挖墳，引起了中國人民的無比憤慨。香山望廈龍田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，於1849年8月22日與郭金堂、李寶、張根、郭洪、周玉和陳發等人經過周密的計劃，趁亞馬留於傍晚到望廈龍田村騎馬打鳥取樂之機，埋伏在距離關閘300米處，對其實施突襲，致其當場斃命。亞馬留的隨行副官也被砍傷，倉惶逃回澳門。沈志亮等人的英雄行動震撼了葡萄牙當局，他們立即對望廈等地居民採取報復，同時照會廣東政府嚴懲兇手。英、美、西等國領事館發表聲明支持澳葡當局。在帝國主義列強的壓力下，清政府屈膝妥協，將沈志亮殺害於前山，郭金堂發配充軍，並把亞馬留的殘肢交還葡方。香山和澳門人民厚葬沈志亮於前山寨城西門山坡（今前山鎮西門大街，山坡已毁），立碑“義士沈志亮之墓”，以誌欽敬追懷。

1821年（清道光元年），在歐美大陸資產階級革命運動的推動下，葡萄牙的資產階級民主革命運動進入高潮。由公民選舉產生的葡萄牙議會制定了君主立憲的憲法，下達了取消一切封建權利和義務的命令，在葡萄牙民主運動的影響下，澳門的葡萄牙人分成了敵對的兩派：一是以土著葡萄牙人為主體，有着強烈變革要求的立憲派，其首領為巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙貴族官員為主體，力圖維護原有特權的保守派，其首領是地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）。立憲派先是開展請願活動，抗議議事局無視市民的要求，提出恢復原來的議事局政體，免除澳門對果阿、帝汶的財政補貼，任用澳門土生葡萄牙人在當地文職機構及軍隊任職等一系列請求。澳葡當局被迫於1822年2月16日召集市民在市政廳舉行忠於憲法的宣誓。但他們對民眾所要求的改革並不準備實行。在這種形勢下，立憲派與澳葡當局，特別與保守派首領矛盾越來越尖鋭，並不時採取激烈行動，使亞利鴉架的人身安全受到很大的威脅。1822年8月中旬，澳門民主運動爆發。市民若瑟在8月17日議事局開會時，提交了一份由83位市民聯名的抗議書。這份抗議書指控亞利鴉架慫恿中國官員干預澳門事務，以維持自己的地位。亞利鴉架自知受到市民的普遍敵視，表示願意辭職。市議員向市民們宣佈了他辭職的消息，並表示準備進行一次新的選舉。8月19日，市民們舉行選舉大會。會上，立憲派與保守派發生尖鋭的衝突。保守派頭目卡瓦爾坎蒂（Cavalcanti）宣稱，這一會議沒有確定新政體的權力。與會的市民都被激怒，當即將他從窗口扔到街頭。這時，巴波沙登台演説，指出人民希望建立的是與憲法完全符合的政體。會議最後決定，重新恢復1784年（清乾隆四十九年）前的政體，授予新選出的議事局不受總督及地方長官控制的立法權、行政權和司法權。總督只能掌管軍事。亞利鴉架則被剝奪一切職務。9月12日，巴波沙又創辦了澳門有史以來的第一張報紙－《蜜蜂華報》。該報宗旨鼓吹立憲派各項主張，成為新政權的喉舌。澳門資產階級立憲派領導的民主運動進入高潮。被罷免的亞利鴉架並不甘心失敗，煽動總督阿爾布克爾克（Afonso de Albuquerque）發動政變。但很快被立憲派擊敗。1823年，葡印總督派“薩拉曼特拉”號巡洋艦運載一批士兵駛往澳門，旨在恢復舊政權，鎮壓澳門民主運動。由於中國政府的干涉，他們未敢輕舉妄動。9月23日凌晨，士兵在澳門偷偷登陸，沒有遇到任何抵抗，就進抵市政廳前的廣場，並逮捕了立憲派領袖巴波沙。隨後，保守派組織了政府委員會，來攝理總督職權，並將亞利鴉架官復原職。接着，他們大肆鎮壓立憲派，查封《蜜蜂華報》。與此同時，葡萄牙王子米格爾（Dom Miguel）也在本國發動政變，解散議會，廢除憲法，恢復其父若奧六世專制君主的權力。澳門保守派狂熱地歡呼這一場政變，他們宣誓效忠於君主專制政體，舉行了盛大的慶典和宴會。澳門民主運動遂因此而夭折。

中葡談判解決澳門歷史問題。1986年5月30日，中葡兩國政府發表新聞公報，決定於6月最後一周在北京開始澳門問題的會談。中方代表團團長為外交部副部長周南，葡方代表團團長為駐聯合國常任代表梅迪納（Rui Medina）。首輪關於澳門前途的外交談判於1986年6月30至7月1日在北京舉行，中葡經歷了近9個月共四輪會談。1987年4月13日，葡萄牙政府總理席爾瓦（又譯施華高，Cavaco Silva）應邀訪華，在北京人民大會堂與中國國務院總理趙紫陽共同簽署《中葡聯合聲明》，從而圓滿解決了澳門問題。

清末由澳葡當局給予政治避難保護的一起案件。1900年（清光緒二十六年）1月，慈禧太后立溥儀為皇儲，準備廢光緒帝。上海電報局經元善因聯合1231人發出反對廢立的電報，遭清政府緝拿。由於保皇會在澳門有較大的勢力，經元善於1900年2月中旬輾轉來到澳門。清政府向澳葡總督交涉，要求引渡。澳葡當局遂將經元善逮捕，囚禁於大炮台。澳門保皇會人士全力對他進行援救和保護。澳葡當局也想通過這樣的機會否定1887年《中葡和好通商條約》中有關“照向來辦法”查交中國罪犯的條款，指出經元善是政治犯，拒絕引渡。清政府派人到澳門控告經元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，並派證人赴澳門對質。澳門保皇會會長何廷光花費重金全力救援，港、滬等地人士和海外華僑也紛紛聲援。逼於中外輿論壓力，澳葡當局於5月12日正式照會清政府，指出有關經元善拐款逃走之控告不確實。後又經葡萄牙高級法庭復核，在當年年底，葡國政府最後確定經元善是政治犯，予以釋放，並給予政治避難。

18世紀80年代葡萄牙王室強化對澳門直接管治權的行為。1784年（清乾隆四十九年），澳葡當局根據葡萄牙殖民大臣卡斯特羅（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制誥），在澳門進行了一場“政治改革”。主要內容包括：首先是加強總督的權力，總督不僅是作為澳門的軍事首領，而且可以干預當地的日常政務，否決議事局的一切提案，成為澳門的最高首長；其次是解散過去的市政衛隊，組成一支由100名火槍兵和50名炮兵組成的印度兵衛隊，增強澳門的警衛力量；再次是確立由總督和王家法官審計國庫收支，取消議事局代營的制度。

1910年（清宣統二年）葡軍殺害路環島村民的事件。路環是澳門半島南面的一個小島，原名九澳島，在十字門的入口處。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就佔據路環島上的荔村灣，在那裡建築炮台、駐軍防守。島上這時僅有居民1900多人，全以捕魚為生。1910年7月初，廣東新寧、開平發生教案，10餘名天主教徒子女被困在路環島上。教民先稟告兩廣總督袁樹勛，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往緝”而遲疑。教民又向澳門主教求救，澳葡當局即以此為藉口，以“剿匪”名義派軍隊進攻路環，島上居民武裝自衛，擊退葡軍3次進攻，打死葡方官兵數人，並奪回炮台。澳葡當局立即又調軍艦炮轟路環，一連幾天，島上居民得不到支援，最後失敗。8月4日，葡軍登陸，縱火焚燒九澳全鄉，村民數百家家毀人亡。有一艘逃難的村民船，被葡軍追逐擊沉，船上38人全部喪生。路環慘案發生後，全國人民無比憤慨，紛紛要求政府廢除條約，收回澳門。清政府鑒於群眾強烈要求，遂派駐法大使劉式訓赴里斯本，再次提出劃界談判問題，但此事最後不了了之。

葡萄牙在1974年“四•二五”革命成功後，新政府宣佈實行“非殖民化政策”，承認澳門是中國的領土，並向中華人民共和國表明態度，即承認只有一個中國，且於1975年1月宣佈與台灣國民黨政權斷交。同年，澳葡當局也開始在澳門進行一系列行政改革，葡萄牙撤走了駐澳門的軍隊，解散了陸軍司令部與海防司令部。為加強內部治安力量，另組織包括治安警察廳、水警稽查隊等在內的保安部隊。這些措施改善了澳門與內地，葡萄牙政府與中國政府的關係。1979年2月8日，中國政府與葡萄牙政府在法國巴黎簽署了兩國正式建立外交關係的聯合公報。公報宣稱：“兩國政府將根據互相尊重主權和領土完整、互不干涉內政和平等互利的原則維持其外交關係。”並決定自當日起建立大使級外交關係，在3個月內互派大使。關於澳門問題，葡萄牙政府承認，澳門是中國領土，目前由葡萄牙政府管理，澳門問題是歷史遺留下來的問題，在適當的時期，中葡兩國政府將通過友好協商來解決。中葡兩國建交在歷史上有着重要意義，它為最後和平解決歷史遺留的澳門問題打下了基礎。

19世紀中葉澳葡當局武力鎮壓澳門居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亞馬留出任澳門總督後，大力推行將澳門變為“絕對自治的殖民地”計劃，首先是解決在澳門的中國居民的管轄權問題。他將各中國店舖編立字號，向它們勒收房税、地税，向中國工人勒收人頭税，並準備徵收所得税。凡拒絕交納者，則處以刑罰，特別是他對停泊內港的中國民船強徵1元的税款，激起了中國船民的武裝抗爭。1846年10月8日早晨，一些中國帆船因未納税而被澳葡當局扣留。於是，有40艘帆船上的1500多名中國船民去攻擊澳葡市政廳，亞馬留下令衛戍部隊出動鎮壓，雙方相持激戰了一段時間，中國船民敗退。船民們退上船後，葡兵繼續向他們開槍射擊，大炮台和葡方兵船也開炮射擊，致使20艘帆船起火、沉沒，大批船民慘遭殺害。中國商民聞訊後，相繼罷市，停止供應葡人食物。亞馬留宣稱，各店舖如在24小時內不恢復營業，將命令大炮台用炮火夷平整個市場區。事後，雖有中國官員入澳調查這一慘案，但最終卻因清政府對澳葡當局節節讓步而不了了之。

澳葡官員對清政府駐澳機構進行挑釁事件。1747年（清乾隆十二年），粵海關澳門關部行台修建了新的海關柵欄。新上任的澳葡總督梅內澤斯（Antonio José Teles de Meneses，《澳門記略》等中國史籍譯為“若些”）是一個蠻不講理的殖民主義者，他派出一批黑奴，將中國海關官員為關部行台修建一新的柵欄全部推倒。清駐澳官員十分憤怒，要求澳葡當局予以重建。梅內澤斯不顧澳葡議事公局的勸諫，不但不同意重建，還揚言與中國軍隊進行較量。駐澳官員準備稟報兩廣總督，以便採取制裁措施。澳葡議事公局深知後果嚴重，不顧梅內澤斯阻撓，多次向駐澳中國官員道歉，還贈送貴重禮物，並以堅固材料為關部行台重建柵欄。至此，這一事件得以基本平息。