19世紀初，海盜紅旗幫在張保仔的糾合下，隊伍不斷擴大，已擁有600多艘帆船，8萬餘人。廣東官兵屢次出戰，常被打得大敗。兩廣總督百齡與澳葡當局都有合作消滅海盜的意願。1809年（清嘉慶十四年）11月23日，百齡派3名官員前往澳門，與澳葡地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）會商。雙方訂立臨時協議，決定由澳葡當局派出6艘100噸以上的武裝船，在澳門至虎門一帶配合中國水師圍剿海盜，為期6個月；中國政府提供8萬兩銀子作為裝備澳葡艦隊的經費。協議訂立後，澳葡當局很快即組建一支由6艘武裝船組成的澳門艦隊。艦隊司令阿爾科弗雷多上校乘坐的旗艦排水量達400噸，載有26門火炮，160名船員。其餘5艘武裝船共有150多門火炮，近600名船員。英國東印度公司澳門公司還免費為該艦隊提供了大量武器和彈藥。這支澳葡艦隊遂成為一支戰鬥力相當強的海上力量。

18世紀60年代， 葡萄牙本土在著名政治家龐巴爾（Marques Pombal）侯爵領導下進行了一場改革，其中一項很重要的措施就是取締耶穌會。1762年（清乾隆二十七年），澳葡當局根據葡萄牙的命令，也鎮壓澳門的耶穌會。耶穌會擁有的一切財產，包括聖保祿教堂，都被沒收，聖保祿神學院和聖約瑟修院也被封閉，學員均被驅散，聖保祿神學院圖書館在近兩個世紀內大量收藏的珍貴圖書，全部被賤賣。24名耶穌會士被押送里斯本，關在聖朱利安堡壘。

見查封阿巴羅修道院。

清嘉慶年間葡人欲以加租驅趕華人遭制止事件。蕉園圍，與荷蘭園毗連，位於澳門城以北，原不屬澳葡居地。後來，一些有錢的葡萄牙人逐漸購入澳門界牆以北的土地，租借給陸續來澳的中國居民。1799年（清嘉慶四年），葡人業主萬威向租居蕉園圍的中國居民大量加租，欲以這種辦法將華人居民趕走，遭拒絕後，萬威在澳葡當局的支持下，率領黑奴用暴力拆毀蕉園圍閘門，香山縣令李德興根據澳門華民的控狀，要求澳葡當局予以禁止，但無效。後許乃來繼任香山縣令，通知澳葡當局，如不對蕉園圍華人停止迫遷，重修閘門，中國官府將採取封閉關閘，停止糧食供應等。在這種壓力下，蕉園圍加租迫遷事件才停止下來。

1945年日本投降後國民黨軍隊武裝封鎖澳門的一次行動。1945年8月15日日本宣佈無條件投降後，當時中國駐葡大使即於20日要求里斯本政府放棄在華領事裁判權。8月31日，當時中國外交部歐洲司制定了戰後對澳政策。粵省軍民亦藉此機會醞釀回收澳門。駐守廣東的第二方面軍軍長張發奎藉口澳門未派遣使節前來慰問，於10月間命令中山縣縣長張惠長及當地駐軍159師師長劉紹武，利用民情，準備採取收澳行動。劉紹武下令該師陳慶斌團，師直炮兵一營屯集前山邊境，對澳進行武裝封鎖和禁運，並計劃待機一舉回收之。12月下旬，經過葡萄牙當局的外交努力，在南京政府的指示下，此次封鎖澳門事件方告平息。

1821年（清道光元年），在歐美大陸資產階級革命運動的推動下，葡萄牙的資產階級民主革命運動進入高潮。由公民選舉產生的葡萄牙議會制定了君主立憲的憲法，下達了取消一切封建權利和義務的命令，在葡萄牙民主運動的影響下，澳門的葡萄牙人分成了敵對的兩派：一是以土著葡萄牙人為主體，有着強烈變革要求的立憲派，其首領為巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙貴族官員為主體，力圖維護原有特權的保守派，其首領是地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）。立憲派先是開展請願活動，抗議議事局無視市民的要求，提出恢復原來的議事局政體，免除澳門對果阿、帝汶的財政補貼，任用澳門土生葡萄牙人在當地文職機構及軍隊任職等一系列請求。澳葡當局被迫於1822年2月16日召集市民在市政廳舉行忠於憲法的宣誓。但他們對民眾所要求的改革並不準備實行。在這種形勢下，立憲派與澳葡當局，特別與保守派首領矛盾越來越尖鋭，並不時採取激烈行動，使亞利鴉架的人身安全受到很大的威脅。1822年8月中旬，澳門民主運動爆發。市民若瑟在8月17日議事局開會時，提交了一份由83位市民聯名的抗議書。這份抗議書指控亞利鴉架慫恿中國官員干預澳門事務，以維持自己的地位。亞利鴉架自知受到市民的普遍敵視，表示願意辭職。市議員向市民們宣佈了他辭職的消息，並表示準備進行一次新的選舉。8月19日，市民們舉行選舉大會。會上，立憲派與保守派發生尖鋭的衝突。保守派頭目卡瓦爾坎蒂（Cavalcanti）宣稱，這一會議沒有確定新政體的權力。與會的市民都被激怒，當即將他從窗口扔到街頭。這時，巴波沙登台演説，指出人民希望建立的是與憲法完全符合的政體。會議最後決定，重新恢復1784年（清乾隆四十九年）前的政體，授予新選出的議事局不受總督及地方長官控制的立法權、行政權和司法權。總督只能掌管軍事。亞利鴉架則被剝奪一切職務。9月12日，巴波沙又創辦了澳門有史以來的第一張報紙－《蜜蜂華報》。該報宗旨鼓吹立憲派各項主張，成為新政權的喉舌。澳門資產階級立憲派領導的民主運動進入高潮。被罷免的亞利鴉架並不甘心失敗，煽動總督阿爾布克爾克（Afonso de Albuquerque）發動政變。但很快被立憲派擊敗。1823年，葡印總督派“薩拉曼特拉”號巡洋艦運載一批士兵駛往澳門，旨在恢復舊政權，鎮壓澳門民主運動。由於中國政府的干涉，他們未敢輕舉妄動。9月23日凌晨，士兵在澳門偷偷登陸，沒有遇到任何抵抗，就進抵市政廳前的廣場，並逮捕了立憲派領袖巴波沙。隨後，保守派組織了政府委員會，來攝理總督職權，並將亞利鴉架官復原職。接着，他們大肆鎮壓立憲派，查封《蜜蜂華報》。與此同時，葡萄牙王子米格爾（Dom Miguel）也在本國發動政變，解散議會，廢除憲法，恢復其父若奧六世專制君主的權力。澳門保守派狂熱地歡呼這一場政變，他們宣誓效忠於君主專制政體，舉行了盛大的慶典和宴會。澳門民主運動遂因此而夭折。

葡萄牙在1974年“四•二五”革命成功後，新政府宣佈實行“非殖民化政策”，承認澳門是中國的領土，並向中華人民共和國表明態度，即承認只有一個中國，且於1975年1月宣佈與台灣國民黨政權斷交。同年，澳葡當局也開始在澳門進行一系列行政改革，葡萄牙撤走了駐澳門的軍隊，解散了陸軍司令部與海防司令部。為加強內部治安力量，另組織包括治安警察廳、水警稽查隊等在內的保安部隊。這些措施改善了澳門與內地，葡萄牙政府與中國政府的關係。1979年2月8日，中國政府與葡萄牙政府在法國巴黎簽署了兩國正式建立外交關係的聯合公報。公報宣稱：“兩國政府將根據互相尊重主權和領土完整、互不干涉內政和平等互利的原則維持其外交關係。”並決定自當日起建立大使級外交關係，在3個月內互派大使。關於澳門問題，葡萄牙政府承認，澳門是中國領土，目前由葡萄牙政府管理，澳門問題是歷史遺留下來的問題，在適當的時期，中葡兩國政府將通過友好協商來解決。中葡兩國建交在歷史上有着重要意義，它為最後和平解決歷史遺留的澳門問題打下了基礎。

兩個華人被葡萄牙士兵殺害一案。1748年（清乾隆十三年）6月某日晚，華人李廷富、簡亞二在澳門街上遊逛，被巡夜的葡萄牙士兵亞嗎嚧、安哆呢當作嫌疑犯加以拘捕。在押解途中，李、簡二人企圖逃跑，亞嗎嚧等竟將他們毒打致死。第二天，香山縣丞獲悉此事，便與澳葡當局交涉。而清楚該案詳情的澳督梅內澤斯（António José Teles de Meneses）卻將兩位死者的屍體扔入大海，並否認見過這兩個中國人，但有位知情的土生葡人佛朗哥（Franco）向中國官府告發了罪犯，海防同知張汝霖等便再次要求澳葡當局交出被害人屍體與兇犯。梅內澤斯不僅拒絕交屍、交犯，甚至拒絕中國官員審訊兇犯。於是，廣東大吏下令封閉關閘，停止對澳門的糧食供應，並命令中國居民離開澳門。在這種形勢下，梅內澤斯仍增兵修城，準備頑抗。梅內澤斯以應付突然事變為藉口，立即將兩名兇犯流放帝汶島。兇犯離澳後，澳葡官員只好以重賄來求平息這一事件。張汝霖因罪犯已經離澳，又收受賄賂，便向廣東巡撫岳浚謊報李廷富、簡亞二夜入亞嗎嚧、安哆呢之家而被殺死、棄屍，據葡萄牙法律，可判流放。這一案件就這樣草草了結，關閉20餘天的關閘又重新開放。