正德四年(1509年1月21日─1510年2月8日)9月，阿豐索•阿爾布科爾科(Afonso de Albuquerque)被任命為首任葡印總督，至11月正式履任。Eduardo Brazão, Apontamentos para a história das relações di plomáticas de Portugal com a China(1516—1753), p. 81.

正德十六年(1521年2月7日─1522年1月27日)3月16日，葡萄牙航海家麥哲倫(Ferdinand Magellan)船隊發現菲律賓群島(Philippine Islands)，定其名為聖拉薩羅群島(S. Lazaro Islands)；3月25日，麥哲倫進入利馬薩瓦島(Limasawa Island)，並將該島歸入西班牙版圖；4月7日，來到宿務島(Cebu Island)，並以武力強迫當地土著接受天主教洗禮。後又在南部馬克坦島(Mactan Island)強制徵稅，雙方發生衝突。4月27日，麥哲倫被當地土人殺死。金應熙主編：《菲律賓史》第3章，第95—97頁。

正德四年(1509年1月21日─1510年2月8日)9月11日，狄奧戈•薛奎羅到馬六甲，發現港內停泊著三四艘中國船，由於馬來人的敵對行為，他們無法接近中國人，故這一次沒有帶回任何有關中國的情報。張天澤：《中葡早期通商史》第2章，第36頁。

弘治十八年(1505年2月4日─1506年1月23日)6月8日，明孝宗朱祐樘病逝。9日，皇太子朱厚照即位，是為明武宗，次年改元正德。張廷玉：《明史》卷15《孝宗紀》。張廷玉：《明史》卷16《武宗紀》。

正德四年(1509年1月21日─1510年2月8日)8月1日，葡萄牙海軍將領狄奧戈•薛奎羅率船5艘遠征，先抵科欽，次抵蘇門答臘(Sumatra)之亞齊(Achin)，於當日抵達馬六甲。要求與馬六甲通商，並與馬六甲蘇端媽末(Sutan Mahmud Shah)簽訂友好通商條約。但當時馬六甲實際掌權者為莫泰希，蘇端媽末不過一傀儡。而印度回教徒摩爾人欲壟斷馬六甲之商務，故挑唆莫泰希拒絕與葡人貿易。又假設宴席宴請狄奧戈•薛奎羅等上岸，望全獲葡人艦隊。然消息走漏，拘葡人20餘名，焚葡船2艘。狄奧戈•薛奎羅率餘船返葡。狄奧戈•薛奎羅進馬六甲港時，遇到了兩三艘中國船，他直接接觸了中國商人，並在中國船上吃過飯，還了解了一些中國人的習俗。這是有史以來中葡首次接觸。張禮千：《馬六甲史》第1章，第107—108頁。奧利維拉(Fernando Correia de Oliveira)：《葡中接觸五百年》第2章，第21頁。

弘治十年(1497年2月2日─1498年1月21日)7月8日，葡萄牙國王曼努埃爾一世繼承了若奧二世的海外事業，登基後不久，即著手組建遠征艦隊。當日，由瓦斯科•伽瑪(Vasco da Gama)擔任旗艦“聖加布里埃爾(S. Gabriel)”號總指揮的由四艘艦船及150名水手和士兵組成的葡萄牙探險隊從特茹(Tejo)河口啟航。從此，葡萄牙的東方征服事業開始。瓦斯科•伽瑪出生於葡萄牙貴族家庭，其父為席內斯(Sines)鎮鎮長。瓦斯科•伽瑪少年時代是在宮廷裡度過的，從小便與葡王曼努埃爾一世相識。長大後，甚得國王賞識，他精通航海，經驗豐富。1497年被任命為東方遠航的艦隊長；1498年發現印度；1502年再次遠航，途中征服非洲東岸基爾瓦(Kilwa)港。由於他的功績，被封為維迪格拉伯爵(Conde Vidigueira)。1524年死於科欽(Cochim)，後來遺體被運回葡萄牙。杜阿爾特•帕切科(Duarte Pacheco)稱：“曼努埃爾國王命令聖地牙哥騎士團首領、朝廷大臣瓦斯科•伽瑪率領船隊和水手去發現和了解那片陸地和海洋。國王認為，為了這次發現遠征，船隻的體積、形狀不要太大，數量不要太多。因此下令建造4艘小船，最大的船甲板也只能放100只大桶。因為對那片陌生的土地毫無所知，所以沒有必要建造大船。”科爾特桑：《葡萄牙的發現》第3卷第9章，第867頁。諾埃爾(Charles E. Nowell)：《葡萄牙史》第5章，第119頁。阿爾布克爾克(Luís de Albuquerque)：《偉大的行程：葡萄牙的大發現》第2卷第1章，第42—43頁。

弘治十八年(1505年2月4日─1506年1月23日)2月27日，葡王曼努埃爾一世頒佈第一任葡印總督章程。章程規定，授予葡印總督祇有國王才可享受的權利，如民事、刑事，甚至死刑案件的終審權，自由支配王室財政及決定和平、戰爭的權力。還稱葡印總督具有國王的資格，可以行使國王的權力。因此葡印總督可以不經王室批准簽署國際條約，可以自行發行貨幣，可以立法，可以宣戰或停戰求和，可以赦免罪犯，但葡印總督的司法權是國王授權，故國王可以收回。葡國國王任命彿蘭西斯科•阿爾梅達(Dom Francisco de Almeida)率艦隊前往印度，同時還任命彿蘭西斯科•阿爾梅達為葡國駐印度首任全權代表(Vice-Rei da Índia)，任期3年，並囑咐他：對馬六甲及其尚未十分了解的地區開發。彿蘭西斯科•阿爾梅達，葡萄牙貴族出身，其父為亞布蘭特伯爵(Conde de Arbantes)，年輕時曾為西班牙國王效力，成為英勇的戰士。後成為若奧二世的船隊長。帕托(R. A. de Bulhão Pato)：《阿豐索•德•阿爾布科爾信函及其說明文件》，里斯本，1884—1935，第2卷，第269頁； 葉士朋(António Manuel Hespanha)：《澳門法制史概論》，第22—23頁。佐治(Alessandro Zorzi)：《印度遊記》，Vice-Rei da Índia 直譯為“印度副王”，即代表國王對印度實行全面管治的官員，權限大於總督。帕托(R. A. de Bulhão Pato)及門多薩(H. Lopes de Mendoca)：《阿豐索•德•阿爾布科爾信函及其說明文件》第2冊，第323頁，轉自金國平、吳志良：《鏡海飄渺》，第21頁。阿爾布克爾克：《偉大的行程：葡萄牙的大發現》第2卷第5章，第148頁。

正德三年(1508年2月1日─1509年1月20日)2月13日，葡王詔令海軍將領狄奧戈•薛奎羅(Diogo Lopes de Sequeira)遠征馬六甲，並指示他：“你必須探明有關秦人(Chijs)的情況，他們來自何方？路途有多遠？他們何時到馬六甲或他們進行貿易的其他地方？帶來些什麼貨物？他們的船每年來多少艘？他們的船隻的形式和大小如何？他們是否在來的當年就回國？他們在馬六甲或其他任何國家是否有代理商或商站？他們是富商嗎？他們是懦弱的還是強悍的？他們有無武器或火炮？他們穿著什麼樣的衣服？他們的身體是否高大？還有其他一切有關他們的情況。他們是基督教徒還是異教徒？他們的國家大嗎？國內是否不止一個國王？是否有不遵奉他們的法律和信仰的摩爾人或其他任何民族和他們一道居住？還有，倘若他們不是基督教徒，那麼他們信奉的是什麼？崇拜的是什麼？他們遵守的是什麼樣的風俗習慣？他們的國土擴展到什麼地方？與哪些國家為鄰？”Alguns Documentos do Archivo Nacional da Torre do Tombo acerca das Navegações e Conquistas Portuguezas, pp. 194—195，轉自張天澤：《中葡早期通商史》，第36頁。

正德五年(1510年2月9日─1511年1月28日)8月，廣東市舶司太監畢真奏：“舊例，泛海諸船據市舶司專理，邇者許鎮、巡及三司官兼管，乞如舊便。”禮部議：“市舶職司進貢方物，其泛海客商及風泊番船，非敕書所載例不當預。”奏入，詔如熊宣舊例。熊宣，先任市舶太監也，常以不預滿刺加等國番船抽分，奏請監理，為禮部所劾而罷。劉瑾當國，重用畢真，故以畢真之言為例。《明武宗實錄》卷65，正德五年七月壬午。