1910年葡萄牙爆发“10月5日”革命、1911年中国爆发“辛亥革命”,两国相继进入共和时代,但政局不稳仍对澳门造成影响。此外,新成立的民国政府与澳葡政府就澳门界址进行谈判,葡萄牙人打算进一步扩大对澳门周边地区的控制权,而中国政府以军事力量向澳葡政府施压,谈判处于僵局,双方关系紧张。1922年发生的“捷成事件”(五.二九惨案),两方冲突陷入白热化,这场警民冲突造成上百人伤亡,引起本地华人的反抗,在广东军政府的军事威胁下,澳葡政府最终同意赔偿和道歉。
在1930年代,日本对中国发动侵略战争,本地华人积极为内地进行为兵灾筹款。然而,仍无法左右战火蔓延,广州和香港先后沦陷,大批内地和香港难民逃到澳门,人口暴增;邻近地区的文人、学校迁澳,加上赈灾活动浪潮,使澳门文化一度出现畸型的荣景。抗日战争期间,澳门虽然未被日本直接占领,但仍受日本势力严格控制,有如一座战火中孤岛。大量难民的进入,食粮不足,饿死的人不计其数。